“銅死亡”(Cuproptosis):銅通過靶向脂?;疶CA循環蛋白誘導細胞死亡

2022年3月18日,來自美國哈佛大學和麻省理工學院布羅德研究所Todd R. Golub和Peter Tsvetkov團隊合作在《科學》雜志上發表了標題為“Copper induces cell death by targeting lipoylated TCA cycle proteins.”的研究文章,銅通過靶向脂?;人?/a> (TCA) 循環蛋白誘導細胞死亡。

據介紹,銅是所有生物體必不可少的輔助因子,但如果濃度超過進化保守的穩態機制維持的閾值,它就會變得有毒。然而,過量的銅如何誘導細胞死亡尚不清楚。研究人員將這種銅離子誘導細胞死亡的機制命名為?銅死亡” (Cuproptosis)。

 

銅死亡信號通路

(銅死亡信號通路)

 

在人類細胞中,依賴于銅的、受調節的細胞死亡不同于已知的死亡機制,并且依賴于線粒體呼吸。他們表明,銅依賴性死亡是通過銅與TCA循環的脂?;煞种苯咏Y合而發生的。這導致脂?;鞍踪|聚集和隨后的鐵硫簇蛋白質丟失,從而導致蛋白質毒性應激并最終導致細胞死亡。這些發現可以解釋對銅穩態機制的需求。

銅離子載體誘導一種獨特形式的調控細胞死亡;使用其他已知細胞死亡機制的抑制劑治療—包括鐵死亡、壞死性凋亡和氧化應激—都未能消除銅離子載體誘導的細胞死亡,表明這是一種與已知細胞死亡途徑不同的機制。

線粒體呼吸調節銅離子載體誘導的細胞死亡;更依賴線粒體呼吸的細胞對銅離子載體的敏感性是糖酵解細胞的近1000倍,用線粒體抗氧化劑、脂肪酸和線粒體功能抑制劑處理對銅離子載體的敏感性具有非常明顯的影響。線粒體解偶聯劑 FCCP 對銅毒性沒有影響,這表明銅誘導的細胞死亡需要線粒體呼吸,而不是三磷酸腺苷 (ATP) 的產生。

FDX1和蛋白質脂?;倾~離子載體誘導細胞死亡的關鍵調節因子;為了確定介導銅毒性的特定代謝途徑,研究人員進行了全基因組 CRISPR-Cas9 功能喪失篩選,以確定參與銅離子載體誘導死亡的基因。發現敲除FDX1基因(該基因編碼的蛋白可以將二價銅離子轉化為毒性更強的一價銅離子)以及六個脂?;鞍踪|基因(LIPT1、DLD、LIAS、DLAT、PDHA1、PDHB)可以挽救銅離子對細胞的殺傷作用。

FDX1 是蛋白質脂?;纳嫌握{節因子;蛋白質脂?;且环N高度保守的賴氨酸翻譯后修飾,已知僅在四種酶上發生,所有這些酶都涉及調節碳進入TCA循環的代謝復合物。

銅直接結合并誘導脂?;疍LAT的寡聚化;從細胞裂解物中純化了DLAT和 DLST,發現這些蛋白質與帶銅的樹脂結合,但不與鈷或鎳樹脂結合。當FDX1缺失消除蛋白質脂?;瘯r,DLAT和DLST不再與銅結合,表明脂酰部分是銅結合所必需的。

銅誘導的死亡機制與銅穩態失調的遺傳模型相同;研究人員構建了威爾遜氏病的小鼠模型,其中Atp7b缺失導致細胞內銅積累隨著動物年齡的增加而導致細胞死亡。將老年Atp7b缺陷(Atp7b-/-)小鼠的肝臟與Atp7b雜合子(Atp7b-/+)和野生型對照小鼠的肝臟進行比較,觀察到脂?;?Fe-S 簇蛋白的丟失,以及Hsp70豐度增加。這些在銅毒性小鼠模型中的發現表明,銅過載導致的細胞效應與銅離子載體誘導的細胞效應相同。

研究人員通過利用多種死亡方式的誘導劑與抑制劑從多維度闡明了銅離子誘導的細胞死亡是一種新型細胞死亡即銅死亡。表明過量的銅促進脂?;鞍踪|的聚集和 Fe-S 簇蛋白的不穩定,導致蛋白質毒性應激并最終導致細胞死亡—?“銅死亡” (Cuproptosis)

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